NMN的研究现状和前景

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作为辅酶参与细胞中三百多种氧化还原反应，同时调控细胞能量代谢、信号传导、DNA损伤修复和基因转录等生理过程。近年来的研究表明，机体NAD+水平随着哺乳动物的衰老而持续下降，引起衰老相关疾病的发生发展，如神经退行性疾病、糖尿病、肌少症等。而恢复NAD+水平，能够改善甚至逆转多种衰老相关疾病的发展。NMN是NAD+的直接前体分子，动物实验和临床试验表明NMN是衰老的克星，NMN的有效补充可以提高老年人群的健康水平。

NAD+的发现可以追溯到二十世纪初，1906年，英国伦敦大学科学家亚瑟·哈登爵士和他的同事威廉·约翰·杨在酵母发酵实验中首次鉴定到NAD+的存在，并将其命名为“辅酶”。随后，德国科学家汉斯·范·欧拉-切尔平和他的同事卡尔·梅尔伯克发现这种辅酶的结构为磷酸核苷糖，包括糖、嘌呤、磷酸等组分。1929年，亚瑟·哈登爵士和汉斯·范·欧拉-切尔平因其在糖类发酵和发酵酶方面的卓越贡献被授予了诺贝尔化学奖。

在接下来的几十年中，德国科学家奥托·温伯格在辅酶中分离鉴定到了NAD+，并阐明了其在发酵过程中起着传递电子的关键作用。与此同时，他们还鉴定到了另外一种辅酶，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）。1931年，奥托·温伯格因在呼吸过程中的氧传递研究被授予了诺贝尔生理与医学奖。

1937年，美国科学家康拉德·阿诺德·艾维翰分离并鉴定出NAD+的前体物质烟酸（NA）和烟酰胺（NAM），并发现其可以预防并治疗糙皮病。一系列研究阐明NA与NAM治疗糙皮病的原因是促进了NAD+的合成。最终，人们将NA与NAM命名为维生素B3。

1954年，美国科学家亚瑟·科恩伯格发现NAD+是由三磷酸腺苷（ATP）和NMN经过酶促反应生成的。50年后，这个酶的结构被解析出来，被命名为烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷转移酶（NMNAT）。

1963年，法国科学家皮埃尔·尚邦发现NAD+可以激活一种新的DNA依赖的多聚腺苷酸合成酶，这一发现开创了多聚腺苷酸化和多聚腺苷酸聚合酶（PARP）的研究。

1989年，美国科学家洪-张·李发现了一种新型的NAD+代谢物——环形二磷酸腺苷核糖（cADPR）分子。三年后，他们发现了哺乳动物中催化这一反应的酶，二磷酸腺苷核糖基环化酶（CD38）。进入新千年后，NAD+的研究热潮进入了一个新的高峰。

2000年，伦纳德·瓜伦特、今井一郎等人发现酵母源转录沉默和长寿蛋白Sir2是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，从此开启了NAD+调控基因表达、参与能量代谢并减缓机体衰老的研究新篇章。

近十年来，以伦纳德·瓜伦特、今井一郎、大卫·辛克莱尔、埃里克·维尔丁等为代表的一大批优秀科学家围绕NAD+抗衰老、促健康的领域展开了大量的研究，阐明了补充NAD+前体物质如NMN、烟酰胺核糖（NR）等，或者抑制NAD+消耗酶如CD38等的活性能够有效提高机体内NAD+的水平，从而抑制衰老相关疾病的发生发展、减缓衰老进程，提高机体健康水平。其中，NMN作为NAD+的直接前体物质，已被证明能够有效提高机体内多器官的NAD+水平，并缓解多种衰老相关疾病的发展。

NAD+的合成与代谢

NAD+在细胞中始终处于动态平衡状态，通过连续的合成、分解、回收等过程维持其在胞质及细胞核、线粒体等细胞器中相对稳定的浓度；同时，在受到外界刺激和压力时，细胞内的NAD+浓度及区域性分布也会发生相应的变化。

细胞合成NAD+的途径主要有三条：从头合成或称犬尿酸途径、Preiss-Handler途径以及补救途径。在从头合成途径中，色氨酸经5步酶促反和1步非酶促反应生成喹啉酸（QA），然后QA经喹啉酸转磷酸核糖基酶（QAPRT）的催化作用转变为烟酸单核苷酸（NAMN）。NAMN同样可经Preiss-Handler途径生成：NA经烟酸转磷酸核糖基酶（NAPRT）的催化作用生成NAMN。在上述两种NAD+合成途径中，NAMN经NMNAT的催化作用生成烟酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD），然后NAAD经过NAD合成酶（NADS）的催化作用最终生成NAD+。在哺乳动物中，补救途径被认为是维持胞内NAD+正常水平的最重要的NAD+合成途径。在补救途径中， NAM作为起始分子，其来源于食物摄取和NAD+消耗酶如NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶（sirtuin）、PARP、CD38等的副产物。首先，NAM经烟酰胺转磷酸核糖基酶（NAMPT）的催化作用生成NMN，然后NMN经NMNAT的催化作用生成NAD+。研究表明，NAMPT是哺乳动物中NAD+合成的限速酶，其表达水平随细胞压力如DNA损伤、饥饿等呈现高度动态变化。肥胖和高卡路里饮食可同时降低多种组织内NAMPT与NAD+的水平。

NAD+与健康

人们对于提升NAD+水平能够增强机体抗压水平、延长健康寿命的认识最初来源于对酵母和果蝇的研究。随后，研究发现以NAD+为底物的关键蛋白如sirtuins等能够保护肝脏，减缓肝脏脂肪积累、肝纤维化、胰岛素抵抗等，从而缓解非酒精性脂肪肝等疾病。SIRT1及其下游靶蛋白如PGC-1α等能够维持线粒体功能、保持脂肪酸代谢稳定；SIRT2能够通过对磷酸烯醇丙酮酸羧激酶去乙酰化来调节糖异生过程；SIRT3能够调节氧化磷酸化、脂肪酸氧化和酮体生成；SIRT6能够调节糖异生过程。维持NAD+的正常水平能够保证这些生理过程的顺利进行，从而保持肝脏的正常生理功能与健康状态。

随着年龄的增加，NAMPT的表达量下降，CD38的表达量上升，肝脏内NAD+的水平随之逐渐下降。使用CD38抑制剂或NAD+前体物质对模式动物进行处理，能够有效提高其肝脏健康状态，增强其再生能力，增加其对肝毒性物质的抗性。补充NAD+前体物质，能够明显改善骨骼肌功能，提高线粒体活性与ATP的生成，减少炎症反应，逆转衰老引起的骨骼肌功能改变。补充NAD+前体物质还能够提高肌肉干细胞的数量与质量。研究表明，随着年龄的增加，肾脏中NAD+水平及sirtuins的活性均逐渐降低，其降低与肾脏的功能衰退与再生能力减弱呈正相关性。使用NAD+前体物质提高组织NAD+含量，激活SIRT1与SIRT3，能够对高糖诱导的肾脏系膜细胞肥大症状起到改善作用。越来越多的证据表明提升NAD+水平具有抗炎功能，给老年小鼠补充NMN，能够有效降低骨骼肌中炎症信号的表达。提高NAD+水平还能够降低皮肤炎症反应。随着机体年龄的增加，患神经退行性疾病的风险也不断提高。研究表明，提升NAD+水平有助于缓解神经退行性疾病的发生与发展，能够抑制甚至逆转与神经退行性疾病相关的听力丧失、朊病毒毒性、视网膜损伤、外伤性脑损伤和周围神经病变等。

最初，人们曾认为NAD+的胞内含量是十分稳定的。然而，近年来的许多研究指出，随着年龄的增加，胞内NAD+水平不断降低，且这一现象普遍存在于各个物种之中，从单细胞生物如酵母到人类都遵从这一规律。研究者认为，NAD+水平随年龄的下降是导致各器官功能减弱、机体衰老的重要原因之一。NMN和NR能够改善线虫的神经和肌肉功能，并使其寿命延长约10%。

NMN是高效的NAD+补充剂

在细胞内，NMN主要由NAM和磷酸核糖焦磷酸（RPPP）经NAMPT催化合成，NAMPT是胞内NAD+合成的限速酶之一。另外，NMN还可以由NR和ATP经烟酰胺核糖激酶（NRK）催化合成。NAD+补救合成通路是大多数类型细胞中最重要的NAD+合成途径，在这一通路的最后一步，一分子NMN和一分子ATP经NMNAT催化合成一分子NAD+。大量研究表明，在啮齿动物模型中补充NMN能够有效促进各器官组织的NAD+合成能力，包括肝脏、肾脏、胰腺、脂肪组织、心脏、骨骼肌、睾丸、眼睛和主动脉血管等，且这一效果在模式动物正常或病理状态下都能够有效发挥作用。虽然NMN能否穿越血脑屏障还需要更加深入的研究，但人们发现，在给小鼠腹腔注射NMN之后的15分钟内，即可检测到海马区和下丘脑组织内NAD+含量提高。长期服用NMN的研究表明NMN是一种十分安全的NAD+补充剂，为其大规模临床应用提供了保证。

NMN作为一种高效、安全的NAD+补充剂，其对机体健康的改善功能也受到了广泛关注，大量报道指出NMN能够缓解衰老相关疾病，减缓机体衰老的进程。NMN能够系统性地改善机体的代谢机能，例如，胰岛β细胞对于胞内NAD+水平的变化十分敏感，给小鼠注射NMN能够增强其葡萄糖引发的胰岛素分泌，提高葡萄糖耐受性，缓解衰老或高脂饮食引起的糖尿病症状。此外，NMN不仅能够促进胰岛β细胞的分泌功能，还能够通过提高肝脏细胞NAD+水平来缓解高脂饮食引起的胰岛素抵抗。口服NMN能够促进脂肪组织NAD+的合成，提高SIRT1蛋白活性，从而缓解NAMPT脂肪特异性敲除小鼠的低脂联素血症，并降低多个器官组织中胰岛素抗性。给小鼠长时间补充NMN，能够抑制衰老相关的脂肪组织炎症反应，并提高其胰岛素敏感性。NMN能够促进小鼠骨骼肌细胞中氧化磷酸化水平，提高身体的能量代谢效率，因此具有减肥的功效。NMN能够提高小鼠肝脏细胞线粒体中SIRT3的活性，从而提高其脂肪氧化的效率。值得注意的是，NMN在衰老模式动物中发挥的促健康功能要显著高于其在年轻个体中所发挥的作用。

越来越多的研究表明，NMN在促进神经细胞功能、缓解神经退行性疾病等方面也表现出良好的效果。除了改善机体代谢与神经系统机能外，NMN还能够缓解心力衰竭、抑制急性肾损伤、抑制辐射引起的DNA损伤、恢复卵母细胞活力等。有研究指出，NMN能够延长线虫大约10%的寿命，这更加提示人们，NMN在促健康、抗衰老方面具有十分出色的表现。

目前，有多个关于NMN的临床试验正在进行当中。第一个NMN的一期临床试验是由日本庆应义塾大学和华盛顿大学的研究团队联合发起的，此项目旨在研究NMN在人体中的生物安全性和利用效率，他们发现机体NAD+水平的提高与摄入的NMN呈现剂量依赖效应。目前还有一项二期临床试验正在开展，用于评价长期摄入NMN的安全性及其对身体健康的影响。美国目前正在进行的临床试验将探究NMN对于胰岛素敏感性、内皮功能、血脂、肌肉与心血管功能等健康指标的影响。东京大学主持的一项新的临床试验将探究口服NMN对于老年人身体健康的影响。首个双盲临床研究（ClinicalTrial.gov NCT 03151239）的结果表明抗衰老化合物NMN可改善人体骨骼肌中的葡萄糖代谢。这项针对糖尿病前期女性的临床试验显示，胰岛素刺激的葡萄糖清除以及骨骼肌的胰岛素信号在NMN补充后有所增加，表明NMN改善了胰岛素增加骨骼肌摄取葡萄糖的能力；NMN还上调了血小板源性生长因子受体β和其他与肌肉重塑有关的基因的表达。

总结与展望

鉴于NAD+水平随着机体衰老不断降低，而补充NAD+能够有效缓解多种衰老相关疾病并提高健康寿命，因此如何提高机体NAD+水平将成为全社会关注的热点话题。NMN是目前最高效、最受关注的NAD+补充剂之一。大量研究表明，NMN在治疗疾病、缓解衰老方面具有得天独厚的优势。目前，多个围绕NMN的临床试验正在积极进行中。相信在不久的将来，NMN将走进千家万户，为解决社会老龄化问题、促进人民身体健康提供有力的支持。